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痛风和脂肪储备

coolients (苦丁山)

痛风本来应该叫做尿酸病,因为它的核心问题就是体内尿酸过高导致器官炎症。欧洲把通风叫gout,源于拉丁文的gutta,原意是“滴”,因为古希腊医学用体液平衡解释疾病。按照体液学说,痛风是因为“恶性液滴出现在关节内部”。中文医学文献用“痛风”一名是沿袭中文古籍,而古代中医把它叫痛风,是因为古人觉得关节痛似乎总是在起风降温的时候发作,而且疼痛部位不像心口痛这么固定,而是会在各关节间游走,略如风一般飘渺,就猜想关节痛是风里面卷带的某种邪气导致的,是谓中了风邪。根据这种古代原理,这个以关节肿痛为主要特征的疾病就得名痛风。

现在我们知道痛风的原因是血液里尿酸太高。尿酸过多不能充分溶解,就会凝结成晶体。说到晶体这词我们一般是联想到美丽的水晶石,但是血液里有过多的尿酸晶体就不是好事,它会让关节出现炎症,让人疼痛难忍,甚至让忽必烈不能上马指挥战事。而且尿酸晶体不光是引起关节炎,它还能导致肥胖,糖尿病,心脏病,肝肾损害。这就不光是疼痛不适了,这是要折寿的。

尿酸需要从尿里排出,这事本来所有哺乳动物都一样。但是除了灵长类,别的哺乳类大多没有痛风问题。因为它们身体里有一种酶,叫做尿酸氧化酶。这种酶能把尿酸氧化分解成尿囊素,然后顺利的随着尿液排出。所以别的哺乳动物都不会出现血液里尿酸过多的情况。

这个尿酸氧化酶,是从细菌的年代开始就有,然后在进化链里代代相传,鱼类,鸟类,爬行类,就这么一直传承。可是传到猿猴的时候,主管生产这个酶的基因,却开始出现越来越多的问题,最后这段基因就变成了一个废品,再也不能生产尿酸氧化酶。也就是说,两千万年前出现的猿类,其实就已经具有患痛风的生理基础。可惜猿类不会写病历,不然我们很可能看到资料记载,那时候就已经有猿猴为痛风所苦,以至于不能在树枝之间矫健攀缘,只能到地面吃一些灌木上的浆果。

曾经有一些人说痛风是帝王病。这应该是因为观察不全面,忽略了其他的因素。比如富人的生活方式和饮食结构容易诱发痛风症状。基因研究看到的结果,痛风不是什么帝王特有的病,倒是可以说是人猿总科(包括人类)共有的病。这病与其叫做帝王病,不如叫做猿病。等到猿类披荆斩棘演变成人类的时候,猿类身上这个已经成为废品的尿酸氧化酶基因,也就一同遗传给了人类。

没有尿酸氧化酶,我们就不能有效分解身体里的尿酸,结果就是我们人类血液里的尿酸比别的哺乳类高3-10倍。这样的尿酸浓度很高,但通常我们的肾脏还是能对付,能及时把这些尿酸排出体外。所以大多数人还是不会患上痛风。但这么高浓度的尿酸,毕竟已经处于边缘状态,如果有个风吹草动,让血液里的尿酸浓度再增高一点,就笃定要出问题。

嘌呤代谢障碍就是这样的一个风吹草动。

嘌呤是新陈代谢的一个中间产物。这东西也需要被酶分解成小分子产物,然后从肾脏排出体外。如果嘌呤不能及时分解排出,就会在体内演变成尿酸。这就会惹麻烦。我们人类体内的尿酸本来就已经高到了临界值,怕的就是最后一根稻草。嘌呤代谢一出问题,就成了这根压倒骆驼的稻草。于是人就会犯痛风病。

那么当初猿类身体里的那种合成尿酸氧化酶基因,为什么会质量不断恶化,以至于最后完全失去功效?猿类能进化成人类,那应该说是对自然环境适应得最好的一支生物了。怎么这件事情上会有这么反智的变化?

其实这未必是反智,而只是人类先祖在适应环境的时候不得已作出的一个进化交易。

根据考古资料看,可能发生的事件之一,跟当时的水果供应有关。因为那时候没有超市,猿猴们吃的水果都来自天然,就是直接从树上摘。这种食物来源的重大缺陷就是对气候非常依赖。如果气候出现巨变,猿猴们的生活道路就会跟着发生巨变。而古猿类体内的尿酸氧化酶水平下降最厉害的时候,刚好是地球气候在经历一次大降温。在这之前,猿类居住的地方,就是非洲,气候如同天堂,四季如春,各种水果终年不断,所以那时的猿猴们是无忧无虑的生活在花果山里,每天活动以娱乐为主,玩累了抬手从树上摘几个果子吃就解决了温饱问题。但是那次全球气温大幅度下降,事情就发生了变化。虽然夏季还是有足够的水果产量,但是到了冬季就不行了。朔风一起,天寒地冻,苍茫大地,唯有荒草。大批猿猴就直接饿死。有一些没饿死的。这是那些比较胖的猿猴。用学术语言表达,就是体内脂肪储存比较丰富的伙伴们。

也就是说,那场地球大降温的灾变里,如果有哪只猴子有一种基因,能够促进体内脂肪的生产,于是在夏季有吃食的时候奋力积攒肥膘,等冬季到来的时候它就能靠这片肥膘挺过去。而那些身形苗条的猴子,夏天展示完身段之后,冬天到来之际就跟水果一起逝去了。

那么,什么样的猴子比较善于积攒肥膘?

说起来有些出人意表:尿酸就有这个功能。

猿猴吃的是水果。吃水果就要分解果糖。分解果糖会产生尿酸。尿酸这东西虽然会导致痛风,但是也有个很奇妙的副作用:它能促进脂肪合成。结果就是:身体里尿酸多的猴子,比较容易长膘。

这一来,是非标准发生了重大翻转。我们曾经觉得,人猿进化史上把尿酸氧化酶弄丢了,着实可惜,因为那会让后代承受痛风的苦楚。现在因为这个肥膘需求论,尿酸氧化酶却变成了一种有害物质。

为什么这么说?因为尿酸氧化酶分解尿酸。

这就是说,如果尿酸氧化酶多,尿酸就少,尿酸少了,就不容易存储脂肪,于是不利于过冬。

我们元祖的元祖,那些为了如何过冬而犯愁的猿猴们,现在就面临一个艰难的抉择。如果牺牲掉尿酸氧化酶,尿酸不能分解,血液里的尿酸就增多,而这就容易得痛风。但是如果留着尿酸氧化酶,体内尿酸都被分解了,这就很难积攒脂肪。在万木凋零的寒冬里,没有充足的肥膘,存活下来的希望就非常渺茫。

对于古猿来说,活着比什么都好。为了能熬过冬天,它们选择了痛风。

当然,这个是诗意的表达方法。实际上这个选择不是由它们自己做出来的,是苍天做出来的。那些体内尿酸氧化酶正常的猿猴,体内尿酸都给分解了,结果肥膘不够多,冬天就给饿死了。碰巧里面有几只猴子,因为基因突变,体内尿酸氧化酶功效不足,结果就是不能及时分解尿酸。这本来是个病,可是这个病的副产品是肥膘增多,于是下一个冬天到来的时候它们顺利过关,于是它们的这种病理基因就流传了下来,结果后世的猿类就只剩下了这种尿酸氧化酶基因有缺陷的品种。

从进化史来看,当年猿类老祖先舍弃尿酸氧化酶,是因为时局艰难,为了养膘不得已而为之。现在在大多数国家,食物来源不至于是大问题,所以为了长膘而摒弃尿酸氧化酶,其实没有必要了。当然,在所有人类的身体里,生产尿酸氧化酶的那个基因已经成了废品,我们自己是不能继续生产这种酶。那么咱能不能依靠外援,从别的地方找到这种酶,然后把它送进人的身体里,用这个方法来治疗痛风,就像用胰岛素来治疗糖尿病一样?

是有医药公司尝试。大概是受胰岛素研究历程的启发,研究人员最早是用猪的尿酸氧化酶来给人注射,但是因为酶是蛋白质,而人体的免疫系统认一个死理:只要不是我主人身上的蛋白质,都是危险物质,都要消灭。所以猪身上取来的尿酸氧化酶,进入人体就会被免疫系统攻击。这不但会毁掉这个酶的作用,还会带来别的炎症反应。

后来的改进是用狒狒的和猪的基因重组。这样产生的尿酸氧化酶,因为狒狒基因片段的作用,酶的分子结构比较接近人类,而因为也保留了猪的基因片段,所以酶的功效也还比较强(因为这个基因的历史演化过程,离猿类越近的生物,这种酶的作用就越弱。所以狒狒的这个基因片段虽然比较接近人类,可是它产生的酶,功效却不如猪体内的这种酶)。

这种基因重组方法确实有效。这样研制出来的药物,Pegloticase,2010年在美国得到FDA批准投入临床使用。2013年在欧洲也得到了批准。

因为我们现在知道这种酶是越古老的就效果越强,所以有些科学家觉得我们应该可以更上一层楼,利用基因工程技术,研发出比Pegloticase更强效的药物。美国乔治亚大学的高歇尔(Eric Gaucher)正在做这种尝试。高歇尔实验室的人从各种哺乳类动物身上提取出这种酶的基因,比较它们的基因密码,以此反推出九千万年前的上古时代,哺乳类刚刚开始出现的时候,也就是这种酶的作用应该是最强的时候,它的基因应该是什么样的,然后用基因工程技术人工合成了这种酶的上古版本。初步试验证明,它的分解能力确实比当前任何生物体内的这种酶都强。

很意外的一点是,分子结构分析发现,这种上古酶的结构其实比狒狒的这种酶更接近人类酶的结构,所以有可能在用到人类身上的时候,排异反应会更轻。

不过,现代药物研究的过程是很缓慢的。以往的教训使FDA对药物审批的态度极其苛刻。Pegloticase从开始研究到获得FDA的批准,足足等了17年。高歇尔的这个新药,还要经过各个阶段的动物和临床试验,才能有足够数据说明它是不是真正有效,是不是足够安全,于是才能让FDA决定它是不是可以用于人体。

现代药物的开发周期平均是八年。如果高歇尔的这个新药需要八年来研制,应该不算意外。

 

(#11072119@0)
2017-9-26 -05:00
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