本文发表在 rolia.net 枫下论坛信封糖蛋白gp120
GP120
Pfam:PF00516
InterPro IPR000777
SCOPe 1gc1 / SUPFAM
可用的蛋白质结构:
信封糖蛋白GP120是暴露在HIV包膜表面的糖蛋白。它是由哈佛大学公共卫生学院的李敦厚教授和Myron“ Max” Essex教授于1988年发现的。[1] 120的名称来自其120 kDa的分子量。 Gp120对于病毒进入细胞至关重要,因为它在附着于特定细胞表面受体上起着至关重要的作用。这些受体是DC-SIGN [2]硫酸乙酰肝素蛋白聚糖[3],并且与CD4受体[4]有特异性相互作用,尤其是在辅助性T细胞上。与CD4的结合诱导gp120和gp41构象级联反应的级联反应的开始,从而导致病毒膜与宿主细胞膜融合。尽管存在范德华相互作用和氢键,但与CD4的结合主要是静电作用[5]。
169-HIVEnvelopeGlycoprotein-4nco.jpg
Gp120由HIV env基因编码,全长约2.5 kb,编码约850个氨基酸。[6]主要的env产物是蛋白gp160,其被细胞蛋白酶弗林蛋白酶切割成内质网中的gp120(〜480个氨基酸)和gp41(〜345个氨基酸)。[7] gp120核的晶体结构显示出一个组织,该组织具有一个外部结构域,一个相对于其末端的内部结构域以及一个桥接片。 Gp120通过与跨膜糖蛋白gp41的非共价键固定在病毒膜或包膜上。三个gp120和gp41在异源二聚体的三聚体中结合形成包膜刺,[8]介导与宿主细胞的附着和进入宿主细胞。
内容
1可变性
2疫苗目标
3比赛
4艾滋病毒痴呆
5另请参见
6参考
7进一步阅读
8个外部链接
变化性
由于gp120在HIV-1进入CD4 +细胞的能力中起着至关重要的作用,因此其进化尤为重要。许多中和抗体与gp120可变区中的位点结合,因此将强烈选择这些区中的突变。[9]在HIV-1 M组中,env的多样性每年增加1-2%,并且可变单位在氨基酸序列长度的快速变化方面引人注目。 gp120变异性的增加导致病毒复制水平显着升高,表明感染了多种HIV-1变异体的个体的病毒适应性增加。[10]进一步的研究表明,潜在的N-联糖基化位点(PNGSs)的变异性还导致病毒适应性增加。 PNGS允许长链碳水化合物与gp120的高变异性区域结合,因此,作者推测env中PNGS的数量可能通过对中和抗体提供或多或少的敏感性来影响病毒的适应性。从gp120延伸出来的大碳水化合物链的存在可能会掩盖可能的抗体结合位点。[11]
每次新感染后,病毒种群的增长都幼稚地探索了添加和消除PNGS的潜力界限。[12]尽管传播宿主已经产生了对gp120的中和抗体应答,但新感染的宿主仍缺乏对该病毒的免疫识别。序列数据表明,免疫初次宿主中的初始病毒变体具有很少的糖基化位点和较短的暴露可变环。这可能有助于病毒结合宿主细胞受体的能力。[13]随着宿主免疫系统产生针对gp120的抗体,免疫压力似乎选择增加糖基化,特别是在gp120暴露的可变环上。[14]因此,由于更高的聚糖密度促进了病毒逃避抗体的能力,从而促进了更高的病毒适应性,因此,在gp120上赋予更多PNGS的env插入可能会被病毒更耐受。[15]在考虑理论上可以改变多少PNGS密度时,由于可能会抑制gp120折叠,因此PNGS数量可能会有上限,但是如果PNGS数量大幅减少,则通过中和抗体就很容易检测到病毒。[12]因此,可能在低和高聚糖密度之间建立稳定的选择平衡。较少数量的大体积聚糖可提高病毒复制效率,而暴露环上的较高数量可通过伪装帮助宿主逃避免疫。
gp120与中和抗体之间的关系是红皇后协同进化动力学的一个例子。相对于宿主免疫中和抗体的持续进化适应,病毒包膜蛋白需要持续的进化适应来维持适应性,反之亦然,从而形成一个共同进化的系统。[15]
疫苗目标
由于CD4受体结合是HIV感染中最明显的步骤,因此gp120是HIV疫苗研究的首批目标之一。然而,gp120的化学和结构性质阻碍了开发针对gp120的HIV疫苗的努力,这使抗体难以与其结合。由于gp120与gp41的结合松散,因此它也很容易从病毒表面脱落并被T细胞捕获。已鉴定出gp120糖蛋白中与gp120稳定连接至CD4的保守区,并已通过广泛中和的抗体IgG1-b12实现了恒定区的靶向。[16] [17]
NIH在《科学》杂志上发表的研究报告报告了3种抗体的分离,这些抗体在gp120的CD4bs区中和了90%的HIV-1菌株,从而可能提供治疗和疫苗策略。 [1]但是,大多数结合gp120 CDbs区域的抗体不能中和HIV [18],而罕见的诸如IgG1-b12这样的抗体具有不寻常的特性,例如Fab臂的不对称性或它们的位置[19]。 [20]除非可以设计基于gp120的疫苗来引发具有强力中和的抗病毒特性的抗体,否则人们担心,突破性感染导致体液产生靶向gp120的CD4结合位点的高水平的非中和抗体会导致疾病进展更快。艾滋病。[21]
竞争
主要文章:进入抑制剂
HIV与其靶细胞的初始结合过程中,蛋白gp120是必需的。因此,任何与gp120或其靶标结合的物质都可以在物理上阻止gp120与细胞结合。目前仅许可一种与辅助受体CCR5结合的药物Maraviroc,并且已在临床上使用。目前尚无针对gp120主要主要细胞相互作用伴侣CD4的药物获得许可,因为干扰免疫系统的这种中心分子会引起毒性副作用,例如抗CD4单克隆抗体OKT4。由于gp120高度的可变性和屏蔽性,因此针对gp120本身已证明极为困难。 Fostemsavir(BMS-663068)是小分子抑制剂BMS-626529的磷酸甲酯前药,它通过与病毒包膜gp120结合并干扰病毒与宿主CD4受体的结合来阻止病毒进入。[22]
艾滋病痴呆
HIV病毒蛋白gp120通过抑制弗林蛋白酶和组织纤溶酶原激活剂(负责将pBDNF转化为mBDNF的酶)的水平来诱导神经元细胞凋亡。[23] gp120诱导线粒体死亡蛋白(例如胱天蛋白酶),可能会影响死亡受体Fas的上调,导致神经元细胞凋亡。[24] gp120诱导神经元细胞中的氧化应激,[25]并且还可以激活STAT1并诱导神经元细胞中白介素IL-6和IL-8的分泌。[26]更多精彩文章及讨论,请光临枫下论坛 rolia.net
GP120
Pfam:PF00516
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SCOPe 1gc1 / SUPFAM
可用的蛋白质结构:
信封糖蛋白GP120是暴露在HIV包膜表面的糖蛋白。它是由哈佛大学公共卫生学院的李敦厚教授和Myron“ Max” Essex教授于1988年发现的。[1] 120的名称来自其120 kDa的分子量。 Gp120对于病毒进入细胞至关重要,因为它在附着于特定细胞表面受体上起着至关重要的作用。这些受体是DC-SIGN [2]硫酸乙酰肝素蛋白聚糖[3],并且与CD4受体[4]有特异性相互作用,尤其是在辅助性T细胞上。与CD4的结合诱导gp120和gp41构象级联反应的级联反应的开始,从而导致病毒膜与宿主细胞膜融合。尽管存在范德华相互作用和氢键,但与CD4的结合主要是静电作用[5]。
169-HIVEnvelopeGlycoprotein-4nco.jpg
Gp120由HIV env基因编码,全长约2.5 kb,编码约850个氨基酸。[6]主要的env产物是蛋白gp160,其被细胞蛋白酶弗林蛋白酶切割成内质网中的gp120(〜480个氨基酸)和gp41(〜345个氨基酸)。[7] gp120核的晶体结构显示出一个组织,该组织具有一个外部结构域,一个相对于其末端的内部结构域以及一个桥接片。 Gp120通过与跨膜糖蛋白gp41的非共价键固定在病毒膜或包膜上。三个gp120和gp41在异源二聚体的三聚体中结合形成包膜刺,[8]介导与宿主细胞的附着和进入宿主细胞。
内容
1可变性
2疫苗目标
3比赛
4艾滋病毒痴呆
5另请参见
6参考
7进一步阅读
8个外部链接
变化性
由于gp120在HIV-1进入CD4 +细胞的能力中起着至关重要的作用,因此其进化尤为重要。许多中和抗体与gp120可变区中的位点结合,因此将强烈选择这些区中的突变。[9]在HIV-1 M组中,env的多样性每年增加1-2%,并且可变单位在氨基酸序列长度的快速变化方面引人注目。 gp120变异性的增加导致病毒复制水平显着升高,表明感染了多种HIV-1变异体的个体的病毒适应性增加。[10]进一步的研究表明,潜在的N-联糖基化位点(PNGSs)的变异性还导致病毒适应性增加。 PNGS允许长链碳水化合物与gp120的高变异性区域结合,因此,作者推测env中PNGS的数量可能通过对中和抗体提供或多或少的敏感性来影响病毒的适应性。从gp120延伸出来的大碳水化合物链的存在可能会掩盖可能的抗体结合位点。[11]
每次新感染后,病毒种群的增长都幼稚地探索了添加和消除PNGS的潜力界限。[12]尽管传播宿主已经产生了对gp120的中和抗体应答,但新感染的宿主仍缺乏对该病毒的免疫识别。序列数据表明,免疫初次宿主中的初始病毒变体具有很少的糖基化位点和较短的暴露可变环。这可能有助于病毒结合宿主细胞受体的能力。[13]随着宿主免疫系统产生针对gp120的抗体,免疫压力似乎选择增加糖基化,特别是在gp120暴露的可变环上。[14]因此,由于更高的聚糖密度促进了病毒逃避抗体的能力,从而促进了更高的病毒适应性,因此,在gp120上赋予更多PNGS的env插入可能会被病毒更耐受。[15]在考虑理论上可以改变多少PNGS密度时,由于可能会抑制gp120折叠,因此PNGS数量可能会有上限,但是如果PNGS数量大幅减少,则通过中和抗体就很容易检测到病毒。[12]因此,可能在低和高聚糖密度之间建立稳定的选择平衡。较少数量的大体积聚糖可提高病毒复制效率,而暴露环上的较高数量可通过伪装帮助宿主逃避免疫。
gp120与中和抗体之间的关系是红皇后协同进化动力学的一个例子。相对于宿主免疫中和抗体的持续进化适应,病毒包膜蛋白需要持续的进化适应来维持适应性,反之亦然,从而形成一个共同进化的系统。[15]
疫苗目标
由于CD4受体结合是HIV感染中最明显的步骤,因此gp120是HIV疫苗研究的首批目标之一。然而,gp120的化学和结构性质阻碍了开发针对gp120的HIV疫苗的努力,这使抗体难以与其结合。由于gp120与gp41的结合松散,因此它也很容易从病毒表面脱落并被T细胞捕获。已鉴定出gp120糖蛋白中与gp120稳定连接至CD4的保守区,并已通过广泛中和的抗体IgG1-b12实现了恒定区的靶向。[16] [17]
NIH在《科学》杂志上发表的研究报告报告了3种抗体的分离,这些抗体在gp120的CD4bs区中和了90%的HIV-1菌株,从而可能提供治疗和疫苗策略。 [1]但是,大多数结合gp120 CDbs区域的抗体不能中和HIV [18],而罕见的诸如IgG1-b12这样的抗体具有不寻常的特性,例如Fab臂的不对称性或它们的位置[19]。 [20]除非可以设计基于gp120的疫苗来引发具有强力中和的抗病毒特性的抗体,否则人们担心,突破性感染导致体液产生靶向gp120的CD4结合位点的高水平的非中和抗体会导致疾病进展更快。艾滋病。[21]
竞争
主要文章:进入抑制剂
HIV与其靶细胞的初始结合过程中,蛋白gp120是必需的。因此,任何与gp120或其靶标结合的物质都可以在物理上阻止gp120与细胞结合。目前仅许可一种与辅助受体CCR5结合的药物Maraviroc,并且已在临床上使用。目前尚无针对gp120主要主要细胞相互作用伴侣CD4的药物获得许可,因为干扰免疫系统的这种中心分子会引起毒性副作用,例如抗CD4单克隆抗体OKT4。由于gp120高度的可变性和屏蔽性,因此针对gp120本身已证明极为困难。 Fostemsavir(BMS-663068)是小分子抑制剂BMS-626529的磷酸甲酯前药,它通过与病毒包膜gp120结合并干扰病毒与宿主CD4受体的结合来阻止病毒进入。[22]
艾滋病痴呆
HIV病毒蛋白gp120通过抑制弗林蛋白酶和组织纤溶酶原激活剂(负责将pBDNF转化为mBDNF的酶)的水平来诱导神经元细胞凋亡。[23] gp120诱导线粒体死亡蛋白(例如胱天蛋白酶),可能会影响死亡受体Fas的上调,导致神经元细胞凋亡。[24] gp120诱导神经元细胞中的氧化应激,[25]并且还可以激活STAT1并诱导神经元细胞中白介素IL-6和IL-8的分泌。[26]更多精彩文章及讨论,请光临枫下论坛 rolia.net