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威瑟灵(3):洋地黄

coolients (苦丁山)

那个年代还没有企业化的制药业。威瑟灵这样的医生,只是研究方法上受过科学训练,但是到了临床操作上,他们也要做跟草医一样的工作:自己配药。

所以,威瑟灵就像个给飞机轮胎打气的工程师:从理论研究到底层杂活一锅端。他围着一堆锅碗杵臼转,仔细研究洋地黄的炮制方式,去掉了传统用法里的民科和迷信成分,靠严谨的对比观察来探索最佳制药方法。起初他按民间用法用煎汤,后来发现叶子磨碎直接内服,效果比煎汤更好,显然高温煎熬会部分破坏有效药物成分。后来他还发现,干叶磨粉比鲜叶效果强五倍。他在《论洋地黄》里对制作粉末的方法给了很详细的描述:

“用洋地黄干叶制成的粉末更为安全。叶子应该在花苞将要开花的时候采集,叶柄和脉络去掉。叶片晒干或烤干。干透的叶子能揉成翠绿的粉末,重量大约是叶片原重的五分之一弱。我给成年病人的量是每天两次,每次三格令(约200毫克)”

威瑟灵没有什么国家研发经费让他挥霍。他是自己掏钱做研究,而且,他不可能全脱产研究洋地黄。他的正常工作是给病人看病,所以他每天要看普通门诊,要看给穷人开设的免费门诊,要出诊,然后在病人里筛选出适合试用洋地黄的水肿病人,一个又一个尝试用药。为了找到最佳适应症,最佳用量,和最佳的控制毒性反应的方法,威瑟灵探索了整整十年。

后人对他等待十年才发表研究结果有点不理解。从后来发表出来的资料我们知道,这十年里他有过上百次治疗成功的案例。若是一位浮躁一点的,早就得动笔写“诺奖级”文章了。

但是威瑟灵十年不写洋地黄。他只是不断地寻找更多的适合用药对象,继续尝试洋地黄。

从他留下的历史足迹看,他不是不想发表结果,而是为了安全。他总是觉得自己的研究还不完整,担心如果自己得出的结论不够精确,别人学习使用洋地黄的时候,可能就会用法不当,那可能会对病人有害。所以他还想继续研究,想积累更多的经验。

威瑟灵本是好意,不过,他的这个慢节奏,一度导致了一个发明权的争议。

1776年,爱拉斯姆斯,就是给威瑟灵提供消息,告诉他伯明翰医院有空缺的那位医生,在治疗一位水肿病人的时候,用尽了他所知道的各种药物都没能见效,就来找威瑟灵咨询。当时是威瑟灵研究洋地黄疗效的第二年。威瑟灵根据自己初步摸索到的研究心得,建议使用洋地黄,并且提供了详细指导。爱拉斯姆斯按指导用药之后,病人病情出现戏剧性的好转。爱拉斯姆斯学到了这招,后来就多次把洋地黄用到他自己的病人身上。

三年之后,爱拉斯姆斯的小儿子,在爱丁堡医学院学医到了最后阶段,在准备博士论文。这期间,为了做研究,他需要解剖尸体。那时候塞麦尔维斯还没出生,世人(包括医生)还不知道接触病人尸体可能导致感染。爱拉斯姆斯的儿子在解剖尸体的时候没有采取防护措施,结果被细菌感染,博士学位还没拿到就去世了。

爱拉斯姆斯大概出于对儿子的怀念,写了一篇论文,把他自己用洋地黄治疗病人的几个案例归功于这个儿子,并且在文章里声称,是他的这个儿子首先发现了洋地黄的这个治疗作用。

威瑟灵为人笃实,但笃实的人往往也就死较真。他看到爱拉斯姆斯的文章之后,发表了一项澄清声明:感情归感情,事实归事实。父子感情不是歪曲科研事实的理由。如果要对簿公堂,洋地黄研究的原始记录我都有。

爱拉斯姆斯没提起诉讼,但是也没有道歉。不论公开场合还是私下都没有道歉。所以从那以后威瑟灵跟爱拉斯姆斯关系就破裂了。

或许不好苛责威瑟灵心胸狭隘。不管是谈做人准则还是谈科学态度,剽窃都足够丢人。爱拉斯姆斯在别的方面还是不错的,医术在当时也算得高明,但是这件事可以说是他人生的一个污点。

奇怪的是,即使出现过这样的剽窃风波,威瑟灵还是不急于发表研究结果。在剽窃风波之后,他继续闷头研究了六年的洋地黄。

他不是打算怀揣秘方独享其成,不然他不会把这个研究告诉爱拉斯姆斯和其他的同行,而且每次都是详尽的告诉他们用法和用量。(他跟其他医生研讨洋地黄用法的通信,都收录在后来出版的《论洋地黄》里。)

能这么沉得住气的人,未必是说毫不在乎名望或是业绩,但肯定是更在乎知识的准确和病人的安全。虽然都知道早发表早成名的道理,但是如果对文章内容的准确性没有完全的把握,他就还是不肯轻率发表。

但是一些时局的变化让他改变了主意。

虽然他没有正式发表文章讨论自己试用洋地黄的事,消息还是慢慢传开了。伯明翰,甚至伦敦,有越来越多的医生尝试用洋地黄。但是很多人没有像他这样小心谨慎的探索恰当用法,而是根据口口相传的一些零散知识,相当盲目地使用洋地黄。这让局面相当凌乱,很多人把洋地黄用于不适合的病例,或是用量不当造成中毒。

另外还有一些人,因为看到洋地黄有毒性,就走向另一个极端,四处奔走呼吁,坚决抵制洋地黄,认为这样的毒药绝对不可以用在病人身上。

威瑟灵知道,洋地黄的研究结果的发表,不能再等了。

1785年,威瑟灵发表了《论洋地黄》。这是一篇207页的论文,咱完全可以把它叫做一本书。书里详细记载了10年里他在163个病人身上试用洋地黄的研究资料和结论。这里面有他自己的病人,也有一些是别的医生治疗无效,送来请他会诊的。163个病例的病史和治疗过程都有详细记录,报告了研究过程之后,又总结了洋地黄的用药指南,包括适应症,药物炮制,安全用量,毒性处理等等。书里还收录了跟其他医生探讨如何使用洋地黄的通信。

这本论文书出版之后大受欢迎,反响非常热烈,冲击波迅速播散到欧洲其他国家,连大西洋对岸的美国都很快听到了消息。1785年末,《论洋地黄》发表才几个月,新罕布什尔州朴茨茅斯一个叫做霍尔-杰克逊的医生,在他的学术文章里就已经提到了洋地黄(那时候消息传播是靠跨洋帆船)。1786年初,他写信给威瑟灵,请求威瑟灵寄一些洋地黄种子。根据他在英国旅行观察到的气候特征,他觉得他可以在朴茨茅斯种洋地黄。威瑟灵八个月之后回信,寄给他种子,并且详尽的指导了用药方法。杰克逊由是成为美洲大陆最早用洋地黄治疗心衰浮肿的医生。而且,他按照威瑟灵的要求,把洋地黄的用药指南转发给了美国各州的医生们。

有个现象,说起来让人哭笑不得:在威瑟灵总结出科学使用洋地黄的方法之前,洋地黄的使用很凌乱,那是因为古人没有真正了解洋地黄的功效。威瑟灵总结出洋地黄的适应症,展现了它的疗效之后,却再次出现了对洋地黄的滥用。这次不是因为不知道洋地黄的作用,而是夸大了它的作用。

那个年代,真正的有效药不多,在这一的大背景下,冷不丁出现一个有明确疗效的药物,医学界免不得有点欣喜过度,于是有不少医生把洋地黄滥用在一些不相干的疾病上,包括发烧,偏头痛,癫痫,谵妄性痉挛,或是当作精神错乱病人的抑制剂。

这种滥用不好让威瑟灵负责。威瑟灵在论文中很详尽的讲解了关于使用洋地黄应该知道的所有知识。他也警告读者,他治疗的病例都是重症,其他治疗方法已经无效,于是可以考虑使用洋地黄。洋地黄效果显著,但是洋地黄确实有毒性,所以要严格掌握适应症,不要随意把洋地黄推广到一般病例上。为了防止滥用,他《论洋地黄》结论部分曾经刻意警告说:不要对此药抱有不切实际的幻想。

但是仍然有很多人不认真听课,把洋地黄的应用随意扩大化,包括爱拉斯姆斯。

爱拉斯姆斯从威瑟灵那里学会使用洋地黄之后,作为与威瑟灵齐名的医生,他可能打算挖掘出洋地黄的其他用途。如果成功,这个可以在剽窃事件之后为自己找回一点面子。或许在这种动机驱使下,他有点过于轻率,凭一些不确定的迹象就认为洋地黄可以治疗耗竭病——就是结核病。那时候大家还不知道结核病是由结核杆菌导致。然后,因为结核杆菌感染的地方并不固定,所以症状可以多种多样。因为这种变异性,那时候医生们没有意识到这些症状是由同一个原因引起的。他们能总结出来的就是这些病人的体质都在慢慢耗竭,最后人就给耗干了。所以那时候把这个病叫做耗竭病。中国古代的“痨病”,命名机理跟“耗竭病”大致相当,都是因为不明内部原理,于是从外在表现上来描述疾病。

威瑟灵是一直在质疑爱拉斯姆斯这个洋地黄可以治疗耗竭病的说法。威瑟灵对洋地黄了如指掌。而耗竭病(结核病)在那时候非常普遍。当时工业革命已经开端,农村人口向城市涌入,密集的居住环境导致这种传染病迅速播散,在威瑟灵的年代,伦敦每五个人就有一个患结核病。所以威瑟灵肯定尝试过用洋地黄治疗结核病,然后会知道洋地黄对结核病是无效的。何况,威瑟灵自己就有结核病。他在1783年(发表《论洋地黄》的前两年)开始出现咯血,自己诊断出那是肺结核。如果说在这之前他对洋地黄治疗结核病的功效还没有下最后结论,这时候他肯定会自己身上做实验。而实验的结果只能是无效。

但爱拉斯姆斯也是很有名气的医生。有名气的人说话,很多人都会不去查证就直接相信。所以后来很长时间里,很多英国医生都听信爱拉斯姆斯,跟着用洋地黄治疗结核病。这当然不会有什么效果。洋地黄能强心,能调节心律,但是对任何细菌都没有剿灭能力,更别说是一般抗生素难以杀灭的结核杆菌。

《论洋地黄》把洋地黄的功效和使用方法里里外外都说透了。后人的两百年里,几乎没谁能对洋地黄的使用做任何补充。很多年之后,有一些医生对洋地黄的使用做过一些回顾性质的讨论,但基本只是加强一下对威瑟灵观点的支持吧。

法国医生让-布埃劳德是这样的人之一。

现代医学成熟之前,心脏病的主要病因之一是风湿热。布埃劳德是最早描述急性风湿热的人。他在心脏病方面是当时的大拿。1835年,威瑟灵发表《论洋地黄》半个世纪之后,布埃劳德根据威瑟灵的研究结果,也写了一篇关于洋地黄的论文。在论文里,他用几乎是诗歌一样热烈的词句赞美洋地黄。另外,作为心脏病大拿,他注意到洋地黄除了能缓解全身性水肿,还能能调节心律,控制房颤导致的心律失常。不过那时心电图学还没出现,所以他也还是没能意识到洋地黄其实是作用于心肌而不是肾脏。但这个不影响他对洋地黄的钟爱。为了推介洋地黄,他跟听诊器发明人雷纳克发生过激烈争辩,因为雷纳克反对使用洋地黄(雷纳克发明听诊器可以说功德无量,但是他因为对洋地黄的毒性过于担心而站到了洋地黄的对立面)。

另一个对威瑟灵的观点有所订正的人是英国医生劳德-布伦顿。1874年,《论洋地黄》发表89年之后,布伦顿重新整理了关于洋地黄的各种说法,那时候医学界对心脏的功能了解得更多一些了,所以布伦顿能在威瑟灵的基础上有所提高,能指出洋地黄真正的适应症是心脏病。这是个进步,能帮助后人比较明确的意识到,洋地黄治疗的水肿,是跟心脏疾病有关的水肿。这种知识有助于筛选恰当的适应症。不过,在谈到洋地黄用药原则的时候,布伦顿并没有什么超出威瑟灵的地方。他基本只是重新表述了一下威瑟灵已经说过的那些知识。当然这不是说他只起到了拾人牙慧的作用。他是发现用亚硝酸异戊酯能治疗心绞痛。这药是心脏病的救命金丹之一。到现在,150年过去,亚硝酸异戊酯仍然是控制心绞痛的一线药物。有这样的心脏病方家来印证威瑟灵的知识,还是很有意义的。

威瑟灵42岁患了肺结核,常年气短。但他继续看门诊,包括每天专门安排的一段免费给穷人看病的时段,也继续出诊。51岁的时候,肺结核加剧,结核扩展到胸膜,而且咯血越来越严重,体质严重下降,无法继续行医。那时科赫还没出生,所以世人不知道结核病是细菌导致。即使知道也没办法,因为那时人类还不知道抗生素。对于这种逐渐把人消耗至死的疾病,唯一的治疗就是休养。伯明翰气候寒冷,对体质虚弱的人来说,伯明翰不是个适合居住的地方。威瑟灵从医院辞职,到相对暖和的葡萄牙去避寒。可是威瑟灵的结核病已经很严重,没有抗生素,单靠温暖和休息,没法让病情逆转。更窝心的是,他第二次去葡萄牙避寒的时候,路上还遇到海盗追赶,大受一番惊吓,虽然不至于直接造成心身崩溃,但是这种紧张恐惧,即使是正常人,经历一场都很伤精神,更别说一个几乎可以说是奄奄一息的人了。

1796年,威瑟灵健康已经极度衰弱,不断咯血,却还是坚持自己动笔修订他的那本植物志的第三版。

1799年,威瑟灵死于肺结核,享年58岁。

这大致就是威瑟灵和洋地黄的故事了。在他那个年代,医学界没有精密度化学分析仪器,没有电子仪器能观察记录人体指征,没有病理学,没有细菌学,所以那时候人们对疾病原理的认识仍然很模糊。那时候诊断基本就是根据病史、身体检查所得到的有限信息。在这样的大背景下,威瑟灵做研究所能倚靠的,就只有缜密的临床观察和严格的对比检验过程。这种落后的历史条件,固然限制了威瑟灵的研究手段;但也正是因为这种历史条件,让威瑟灵能有机会发现洋地黄。因为,那个时候,医学研究能力总体来说都不发达,所以民间偏方里还有一些隐藏的珍珠可以让他发现。在药物学研究能力爆速增长的今天,高通量筛选设备一天可以检验十万种化学成分。各国的传统偏方,早就已经被竭力寻找新药源的制药公司彻底检验完毕。有效的部分都已经提炼成现代药物。剩下那些,如果还能继续在民间流传,靠的不是严格检验,而是心理期待效应,或者叫做“信心”产生的效果。

当时的这种新旧医疗体系过渡局面,给了威瑟灵发现珍珠的机会。但话说回来,不是每个人都有这样的耐心和严谨,去耗费十年研究一种药物的。威瑟灵的才干加上他的认真,让他能从粗糙的民间偏方里淘拣出洋地黄这种有效成分,并且总结出科学用药的方法。他总结出来的这套洋地黄治疗原则,在后来的两百多年里几乎就没有任何改变。直到几十年前,医生们基本还是按照他奠定的原则用药。那时候给病人开过洋地黄的医生都由衷钦佩威瑟灵。因为,您如果到药典里查一下,就会发现,能持续使用两百年的药,真的没几种(说的是疗效经过验证的现代药物)。现在我们有了更安全的强心药,但威瑟灵的发现,仍然是医学史里重要的篇章。他所采用的验证药效的方法,一直是药物研究的经典范例。正是这样的研究方法,让后来的医学研究具备了科学面貌,从而走进实证医学的范畴
 

(#11082112@0)
2017-9-30 -04:00
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