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疫苗里的基因工程

coolients (苦丁山)

1966年,美国国家卫生研究院的实验室里,一个穿着白大褂的人,盯着手里一份诊断书,一言不发。

这人名叫布隆伯格(Baruch Blumberg),是位遗传学家。他手里那份诊断书,诊断写的是“肝炎”(Hepatitis)。

这诊断说的不是他自己。这是给一位12岁男孩做的诊断。

这份诊断书推翻了布隆伯格研究多年的假说,但是他并不觉得沮丧,倒是觉得很激动,激动得心跳加快,呼吸急促。

因为,这很可能意味着,自己三年来追踪观察的那个“澳大利亚抗原”,竟然是肝炎的病因。

肝炎是全球发病率最高的传染病之一,每年死于肝炎的人超过百万。如果能找到肝炎的病因,会是个诺贝尔奖级别的发现。

他的判断不错。他后来真的因为这方面的研究拿到了诺贝尔奖。不过,他这个发现,其实是歪打正着。他本来想寻找的不是肝炎病毒(Hepatitis virus),而是人体变构蛋白(polymorphisms of the serum proteins)。

1950年代,布隆伯格还在医学院学医的时候,脑子里就产生了一个假说。起因是他注意到,传染病的传播并非人人平等。生活在同样的环境下,面对同样的传染病,有些人感染,有些人却不感染。他猜测的原因是,每个人血液里的蛋白质(protein)形态不完全一样。这些不同的蛋白质结构,让人对于传染病有不同的抵抗力。

他想研究一下每个人的蛋白质都有什么不同,于是就到世界各地采集人类血清样本,然后用蛋白电泳(electrophoresis)的方法来分析血清里的蛋白成分。

这本来有点像乱枪打鸟,能不能有斩获全凭运气。没想到他真的发现有一份血清表现非常特别。这份血清的主人是澳大利亚的一位土著。说它特别不是因为它源头遥远,不是因为它来自土著,而是因为,许多血友病(Haemophilia)人的血清,跟别人的血清没有抗原抗体反应,但是跟这位澳大利亚土著的血清会发生反应。这说明这位澳大利亚土著的血清里有一种与众不同的蛋白。

布隆伯格以这种反应作为新的出发点,顺藤摸瓜继续调查,然后发现,有不少白血病人的血液里也能找到这种抗原。

于是他认为自己找到了一种变构蛋白质。这种蛋白质跟白血病(leukemia)的发病有关。如果能证明这一点,今后一个婴儿刚生下来,我们就可以检查他的血液里是不是有这样的抗原。如果有,就意味着他将来很可能会患白血病。这对诊断有价值,甚至可能对治疗和预防也有价值。

因为这种抗原最初是在那位澳大利亚土著血清里发现的,布隆伯格把这种抗原叫做澳大利亚抗原(Australian antigen),简称澳抗(Aa)。

接下来的一个发现却让布隆伯格没法解释,那就是这位12岁的男孩。这男孩是唐氏综合症(Down's syndrome)患者。根据统计,唐氏综合症的患儿后来患白血病的几率很高,所以布隆伯格一直在追踪观察一批唐氏综合症患儿的血清,试图证明澳抗跟白血病有必然关联。早几个月他给这位患儿查血,没有发现这种蛋白。但是上个星期却出现了。

这不符合先天体质的理论。如果是先天决定的特异蛋白质结构,应该是生下来就有,不会等到12岁才出现。这男孩12岁才出现这样的蛋白,最可能的原因感染了某种微生物。

于是他让男孩去医院检查传染病。

一个星期之后,他拿到了这份诊断书,看到了“肝炎”的诊断。

这么看,这种特殊血清抗原,不是白血病的表现,而是肝炎的表现。

这打破了他追求十几年的 假说,但是他立刻意识到,能找到肝炎的病因,意义更为深远。

他把结果发表之后,全世界的科学家都明白这个发现的潜在意义,于是纷纷设计实验,试图证实澳大利亚抗原跟肝炎的关系,很快就积累了许多间接证据。最后,1970年,英国生物学家戴恩用电子显微镜观察澳抗阳性血清,看到了特征性的病毒颗粒。接下来他直接在肝炎病人的肝细胞里看到这样的病毒颗粒。这就是乙肝病毒(Hepatitis B virus)。而布隆伯格发现的澳大利亚抗原,后来我们都知道了,那是乙型肝炎病毒的外壳蛋白。

那以后,澳抗的名字就变成了乙肝表面抗原(Hepatitis B surface agent, HBsAg)。

发现乙肝病毒让人们兴奋,是因为,通常来说,知道了原因,就可能找到治疗方法。

但人们很快发现,病毒比细菌要难对付得多。1930年代我们就有了杀菌的磺胺药(Sulfonamide ),1945年青霉素(Penicillin )进入市场,那以后细菌感染的治疗不再是什么难题。可是对于病毒,别说是1960年代,如今21世纪了,我们依然没有什么办法能在体内有效杀死病毒。

如果没有治疗药物,能不能用疫苗预防?天花(smallpox)也是病毒感染,也没有药物可以治疗。但是在1960年代,凭借牛痘疫苗(Cowpox vaccine),人类已经几乎从地球上消灭了天花(1978年世界卫生组织确认天花灭绝)。如果能开发出乙肝疫苗,我们也有可能控制住肝炎。

詹纳(Edward Jenner)找到的牛痘疫苗,让我们能消灭天花,但那是利用天然病毒的近似抗原,是没法重复的特例。我们后来能人工制造疫苗,是因为19世纪末叶法国科学家巴斯德(Louis Pasteur)的一个重大发明,基本原理就是是用各种方法(加热,脱水,氧化,迭代培养等等)处理致病微生物(pathogenic microorganisms),让它们的毒性减弱(减毒处理, Attenuate)。用这种毒性减弱的微生物给人接种,不会让人真的生病,却能在人体内激发一套免疫反应。于是人就获得了针对这种微生物的免疫力。 在那以后,技术细节有一些改进,比如可以把微生物杀死(而不是减毒)做疫苗。或者只用微生物的一些残片,比如膜上的一个结构特殊的蛋白质,也能激发免疫反应。这是因为,人体免疫系统寻找致病微生物的时候,并不需要看到微生物的整体。它只需要看到这些微生物的一个特征标志。这就像在战场作战的时候,士兵不需要知道对面的人是张三还是李四。他只要看到穿敌军军服的人就杀。

默克公司(Merck & Co.)名下的默克学院,有一位病毒学家叫做希尔曼(Maurice Ralph Hillema)。希尔曼看到乙肝表面抗原的报道,结合以往的疫苗研发经验,就有一个想法:乙肝表面抗原是病毒的一个残片,这是乙肝病毒的一种特殊标志,那就有可能可以用来做疫苗。

1971年,希尔曼和同事们开始做这种尝试。他们的目标是要找到一种方法,可以把乙肝表面抗原从病毒身上剥离,然后从混合液里去掉病毒本身,只保留外壳上面的那个表面抗原。乙肝病毒能致病是因为它内部的DNA。它的外壳是没有致病能力的。所以只要能提取纯净的乙肝表面抗原,它具有的特征蛋白结构依然可以激发免疫反应,却又不会让人生病。

他们研究近十年,最后找到的方法是用蛋白酶(protease)、尿素(urea)和甲醛(formaldehyde)来处理乙肝病毒,这样就能把病毒的外壳蛋白给剥离。然后再用高精度的过滤筛选(filtering)方法,从混合液里去除病毒本身,成功开发出第一代乙肝疫苗,1981年进入市场。

这种疫苗效果很好,但是他们的乙肝表面抗原只有一个来源:肝炎病人的血清。这就让人感觉不放心。实际上,希尔曼的乙肝疫苗确实曾经被指控传播了艾滋病。这是因为,当时希尔曼是从同性恋者人群里寻找肝炎病人。同性恋者因为特殊性行为的缘故,容易罹患各种病毒性传染病,包括肝炎和艾滋病。但是希尔曼研发乙肝疫苗的时候,医学界还不知道艾滋病这种东西。1981年,正好是第一代乙肝疫苗获得上市许可的时候,艾滋病被鉴定出来,于是很多人指责希尔曼制作的疫苗导致了艾滋病传播。管理部门响应舆论,对这种疫苗做了检验,证明希尔曼是无辜的。他们的过滤法可以去除一切病毒,包括艾滋病毒,所以他们制作的疫苗不会导致肝炎,也不会导致艾滋病。

但担心的人还是继续担心,觉得从病人血清里获得疫苗素材太危险。生产厂家方面也有自己的忧虑。随着乙肝疫苗的推广,患乙肝的病人或许会越来越少,那么就会越来越难找到带乙肝病毒的血清做原料。

理论上说,在实验室里培养微生物是另一种方法。比如流感病毒可以用鸡胚培养。但是每种病毒要求的培养基不一样。那个时候,医学界还没找到培养乙肝病毒的可靠方法。

当然,希尔曼的疫苗,需要的不是完整病毒,而只是它的外壳残片,就是叫做乙肝表面抗原的那个东西。如果我们不能培养完整的病毒,能不能想办法培养这个外壳残片?

这种想法本来近乎天方夜谭。用一个比喻来说,这就像有人跟您说他养鸡养不活,所以吃不到鸡腿,然后您跟他建议说:“那您能不能别养鸡,只养鸡腿?”

但是1980年代出现的基因工程技术(俗称转基因),让我们真的可以做这样的事:生产出纯净的乙肝表面抗原,就是乙肝病毒的外壳蛋白。仅仅是外壳,不含病毒本身。

怎么做到的?

原理其实并不复杂。所有生物体内的蛋白质都是在基因指导下合成的,包括乙肝表面抗原这样的蛋白质。我们要做的就是,第一,找到控制生产乙肝表面抗原的那段基因。第二,找一个代孕生物,让它按照这个基因的指导来生产蛋白质。这么产生的蛋白质就是乙肝表面抗原。这是纯粹的病毒外壳蛋白,没有病毒核心的DNA,不会导致肝炎。另外,因为现在我们是用代孕生物来生产这种蛋白,不需要从病人血清里采集原料,也就不用担心会有其他细菌或者病毒的污染。如果我们能这样生产乙肝疫苗,安全性就可以大大提高。

其实,当初希尔曼还在研究天然疫苗的时候,同时就有人试图用基因工程技术来生产乙肝疫苗。1977年,加州大学旧金山分校的鲁特(William J. Rutter)教授,从默克学院讨来一份乙肝病毒样本,用电脑分析病毒的基因组(genome),找到了制造乙肝表面抗原的那个基因片段。接下来他打算找寄宿生物,就是替这段基因做代孕母亲的细菌。他尝试了几种细菌,都不成功。

大约同一个时候,智利生物化学家瓦伦瑞拉(Pablo DT Valenzuela)也在做同样的研究,也鉴定出了合成乙肝表面抗原的基因,而且他比鲁特进展更顺利,先一步找到了适合的代孕生物:酵母菌(yeast)。剩下的事情就好办了。把找到的那段基因用化学方法嵌入一种叫做质粒(plasmid)的细胞器里,再把这样的质粒植入酵母菌体内。您如果愿意,可以把这种酵母菌叫做转基因酵母菌。这种酵母菌的基因里嵌入了乙肝表面抗原的片段,就会不断生产出乙肝表面抗原,这就是做疫苗的原材料。酵母菌虽然小,但是繁殖速度非常快。把它们放到几米高的培养罐里培养,很快整个大罐里就都挤满了这样的酵母菌。所以大量生产不是问题。瓦伦瑞拉的第二代乙肝疫苗,1986年获得FDA批准。现在的乙肝疫苗都是这种基因工程技术生产的。它可以被叫做史上第一个转基因疫苗。

第二代乙肝疫苗让人们看到了基因工程的实力。

在掌握基因工程技术之前,要开发针对某种微生物的疫苗,我们必须用各种物理或者化学方法处理这种微生物,试试看哪种方法能让微生物减毒,或者通过一代又一代的培养,等待微生物变异,从变异的后代里面寻找低毒株(strain)。这样的做法,碰运气的成分很大。用一个比方来说,就好像是把乐高玩具放在一个黑箱里,再端起来用力摇晃,让乐高在碰撞中拼出不同的组合,然后我们从里面选出我们需要的形状。

基因工程技术让我们能直接检视所有基因,分析这些基因的功能,然后有针对性的处理它们。这就像是把乐高从黑箱里拿出来,按照需要精确拼装。

每一种致病微生物的基因都有很多片段,能控制不同的蛋白质的生产。其中有些蛋白质是让我们生病的关键成分,有些则只是装饰成分或者冗余成分,没有致病能力。比如霍乱弧菌有三个特征性的蛋白质,分别叫做A1, A2, 和B。其中A1和A2有致病毒性,B是无毒的附属成分。借助基因工程技术,我们可以敲掉控制生产A类蛋白质的那些基因,只保留控制生产B类蛋白质的基因。用这么处理过的霍乱弧菌(可以叫做转基因弧菌)做疫苗,能激发我们需要的免疫反应,却不会导致疾病,这就很安全。一种叫做CVD103-HgR的霍乱疫苗就是这么制作的。

剔除致病基因片段可以叫做除恶。基因工程技术不仅可以除恶,也可以扬善,就是挑选优质基因片段。“优质”的标准是,这段基因指导生产的蛋白质,没有致病力,却能激发最有效的免疫反应。人类乳突病毒(human papillomavirus, HPV)疫苗是这种技术的实例之一。

人类乳突病毒是最常见的性传播疾病,跟很多皮肤粘膜疾病有关,比如宫颈癌(Cervical cancer),阴道癌(vaginal cancer),生殖器疣(genital warts)。人类乳突病毒亚型非常多,其中能经性行为传播的就有近40种。目前的两种疫苗,是用6,11,16,18这四种危害最大的亚型。人类乳突病毒的外壳由两种蛋白质构成,其中一种叫作L1的蛋白质占了83%。L1蛋白质被生产出来之后会自动扎推,然后折叠成病毒外壳的形状,看起来就跟一个真的病毒差不多。这样的习性对于疫苗开发非常有利,因为它看起来很像完整的病毒,这就会激发强烈的免疫反应。但它实际上是个空壳,没有致病能力,用这样的蛋白空壳做疫苗,效果好,却又很安全。因为这样的优势,免疫学家特意给这种高仿真的蛋白外壳起了个名字,叫作类病毒颗粒(virus-like particles, VLP)。人类乳突病毒的L1蛋白质,就是一种能形成类病毒颗粒的蛋白质。有这样的特性,我们自然应该充分应用。生物学家把负责生产L1蛋白的基因植入酵母菌或者昆虫细胞里,让它们代孕生产出L1蛋白质。这些蛋白质一旦被生产出来,就自发形成一个个病毒外壳蛋白。有了这样的蛋白质空壳,再加上一些辅剂(additive),就能激发有强烈杀病毒能力的抗体。现在在使用的人类乳突病毒疫苗就是这么生产出来的。

基因工程技术也让我们可以着手解决细胞内感染(intracellular infections)的微生物。

所谓“细胞内感染”,顾名思义,就是说微生物钻进了人体细胞内部。

不同的致病微生物有不同的生活习性。有些不会进入细胞,只是在血液里或者淋巴液里生活,比如霍乱弧菌,炭疽杆菌,绿脓杆菌,金黄色葡萄球菌(Vibrio cholerae, Bacillus anthracis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus)等等。这叫做细胞外感染(extracellular infections)。有些需要进入人体细胞才能生存,比如伤寒杆菌,沙门氏菌,结核分枝杆菌,衣原体(Salmonella typhi, Salmonella, Mycobacterium tuberculosis, Chlamydia),以及所有的病毒。这叫做细胞内感染。

细菌的这两种不同的感染方式,给人体的免疫系统带来了挑战。

免疫系统要消灭入侵的微生物,有两种作战方式。一种是分泌抗体,抗体在血液里和淋巴液里追杀致病微生物,这叫做体液免疫(Humoral immunity)。抗体的好处是针对性强,一把钥匙一把锁,一种抗体管一种致病原,这就不容易误伤主人的组织。但是抗体只能杀灭细胞外面的微生物。已经钻进细胞里的,抗体管不到。

对于已经钻入细胞内的微生物,需要靠另外一种免疫反应来处理,叫做细胞免疫(cellular immunity),就是用淋巴细胞(Lymphocytes)去攻击致病原。能在致病原刚刚进门的时候立即杀死它们最好。如果微生物已经钻进细胞里,免疫细胞不能跟着钻进细胞里面,那么进化造就的处理措施就是:直接把被感染的细胞清理掉,然后让身体再生出替补细胞就好了。

可是杀死主人自己的细胞,毕竟是一种破坏性的解决方案,不能无限制的杀下去。另外,细胞免疫会带来一大串炎症反应(inflammation),比如发烧,局部红肿,流涕,腹泻等等。这对于人体是一种冲击。所以细胞免疫有个时间限制,如果不能在三个星期里杀死入侵致病原,就停止攻击模式,转入日常维护模式。

三个星期不一定能杀死所有致病原,逃过打击的致病原,能长期在人的细胞里定居繁殖,这就是慢性感染。慢性感染绝大多数都是细胞内感染,就是这个原理。

传统疫苗的开发基于经验,就是反复尝试,哪种成功就用哪种。到目前为止,绝大多数传统技术开发出来的疫苗都有个局限,那就是不能进入细胞,只能在细胞外面刺激免疫反应。结果就是,几乎所有传统疫苗只能激发免疫反应里的一种:体液免疫。

有少数几种减毒活疫苗能在一定程度上诱导细胞免疫,比如传统技术开发的伤寒疫苗。但这样的疫苗有伴随风险。这些都是真正的致病原,只不过用技术处理让他们毒性减弱。减弱不是消除,也就是说它们还是有一定毒性。而且,我们让这些致病原减毒是靠迭代培养(passaging),让它们在这个过程中发生基因突变,失去毒性。它们进入人体之后会继续繁殖,也就会继续突变。这种突变,从理论上说,有可能造成毒性恢复。这个问题也让人担心,所以这样的疫苗不好随便推广。

因为这些局限,传统的疫苗对细胞内感染一直有点力不从心。

基因工程技术的出现,让我们有了新的思路。体液免疫的激发条件是看到体液里有漂流的微生物。细胞免疫的激发条件是看到细胞内部出现微生物。传统疫苗只出现在体液里,所以只能激发体液免疫。如果我们能让疫苗出现在细胞里,就能在需要的时候激发细胞免疫。

怎么才能让疫苗钻进细胞里?

科学家们在寻找不同的方法。一种很有创意的方法是找雇佣军,就是用细菌或者病毒做为我们做传输工具。我们先从微生物身上找到理想的基因片段,把这段基因用质粒植入一种对人无害的微生物体内,但现在这么做的目的不是让这种微生物做代孕工具,而是让它做载体(carrier),把那段基因送到人体细胞内部。

这样的做法,表面看起来跟减毒活疫苗一样,都是用活的微生物来激发免疫反应。这里有两个区别。首先,做载体的微生物都经过基因处理,它们不会对人有任何危害。其次,这种载体微生物肚子里携带的基因,是用基因工程去掉了致病基因的,所以当前无毒性,将来也不会有毒性恢复的风险。这就是转基因疫苗的优势。

被选做载体的微生物,自然都有穿透人体细胞膜的本事。这就能让它们把目标基因带入细胞内部。生物学家给这些基因搭配了必要的辅助部件,比如激发蛋白质合成的启动子(promoter)等等。所以这套组件一旦进入细胞,就可以利用人体自己的蛋白质生产机器——核糖体(Ribosome)来合成目标蛋白质,也就是抗原(agent)。这样的抗原能激发免疫反应,而且,现在抗原是出现在细胞内部,它激发的就会是细胞免疫,也就是调动淋巴细胞,有针对性地扑杀带有这种抗原标记的细胞。这里的关键词是“带有这种抗原标记的细胞”。比如,如果我们制作的是结核病疫苗,我们选取的基因片段,指导合成的会是结核杆菌外壳上的某种特殊蛋白,这就是有效的抗原标记。这样的抗原出现在人体细胞,它激发的细胞免疫,要扑杀的对象就是所有带有这种抗原的细胞。这正是我们需要的结果:但凡被结核菌感染的细胞,都会呈现这样的抗原。让淋巴细胞去清理它们,就可以控制结核菌感染。

目前在研究的载体微生物有很多,比如一种卡介菌(BCG),经过转基因处理,使其无害化,迄今试用已经超过30亿人次,没有值得一提的副反应。一个研究项目是用这样的卡介菌做载体,把艾滋疫苗送进实验动物细胞内部。艾滋病毒疫苗当然也是基因工程的产物,是只保留无害残片,没有致病成分的。用这样的方法给实验动物接种之后,确实能激发体液和细胞免疫。这是个很不错的进展。还有一些用转基因卡介菌做载体的疫苗也在研究中,针对的疾病包括疟疾,结核,利什曼原虫病,百日咳(Malaria, tuberculosis, leishmaniasis, whooping cough)等等。

除了细菌,一些无害病毒也可以做载体。病毒载体都能进入细胞内,所以能同时诱发体液和细胞免疫。而且病毒对人体细胞更挑剔,很多病毒只感染某种特定类型的细胞。我们可以利用这个特点,为不同的器官系统设计疫苗,比如专门针对脑细胞或者肠道细胞的疫苗。

目前用病毒载体制作的疫苗有针对疟疾、艾滋病和结核病的。在动物实验中,它们都能成功激发细胞和体液免疫。一些接种了这种疫苗的动物,能承受致命剂量的致病原攻击。

1995年之后,基因工程技术进一步发展,现在生物学家能够破译致病原的基因组,就是能够把一种它的所有基因全部开列出来。这样的“透明度”,让基因工程更能施展手脚。

传统的疫苗研发是,必须先了解微生物的致病规律,再根据这些规律来推测它们有哪些特征表面结构可以做候选疫苗。现在我们能破译致病微生物的整个基因组,就可以从基因组出发,用电脑技术分析每个基因,为寻找疫苗指路。这样的研究方法,有个很炫酷的名字,叫做逆向疫苗学(reverse vaccinology),具体来说是这样:

  • 获得某种致病微生物的基因组,就是所有基因的列表。
  • 根据已知致病抗原的共同特性,用电脑分析挑选出有可能跟疾病相关的基因片段。
  • 用基因工程技术,把这些基因片段植入宿主生物(比如酵母菌 yeast 或者大肠杆菌 Escherichia coli),让它们代孕,生产出特征蛋白质。
  • 把这些蛋白质分别注射给实验动物,比如小白鼠,然后从它们体内提取对应的抗体。
  • 分别用这些抗体攻击目标致病原,鉴别出最有杀伤力的抗体。
  • 这个理想抗体确定了,跟它对应的抗原就是我们需要的种子。这个种子就可以用来做疫苗。



用这样的方法来开发疫苗。速度能提高几个数量级。

最早应用逆向疫苗学技术开发出来的是B型脑膜炎(meningitis type B)疫苗。B型脑膜炎球菌是最常见的脑膜炎致病原。全球50%的脑膜炎是由它导致的。以前试图制作B型脑膜炎球菌的疫苗,一直不成功,因为,第一,这种球菌很难在细胞外培养,这就难以用传统方法寻找减毒或者灭活的有效方法。第二,它的表面蛋白质变化多端,靠传统方法探索,需要逐个去尝试,每个抗原都要经过一整套实验程序,才可能断定它是不是有希望的抗原。这样的盲目尝试是非常耗时的。第三,如果蛋白质不适合做抗原,有时候别的成分也可能可以做抗原。比如有些B型脑膜炎球菌的细胞壁上有一种多糖荚膜(Polysaccharide capsules)。这种多糖荚膜也具备足够特异的生物结构,如果让它跟某种蛋白质结合,也就可以用作抗原。但是B型脑膜炎球菌的多糖荚膜碰巧跟人类自身的一种多糖荚膜一模一样,用它做抗原的话,激发的免疫反应不仅会杀死球菌,也会杀死人体自己的那种多糖荚膜。这又堵死了一条路。

带来突破的还是基因工程技术。

1990年代中期,史克公司首席科学家拉坡里(Rino Rappuoli)从B型脑膜炎球菌的基因组入手,用电脑技术扫描所有基因,找出600多个有致病潜力的基因片段,再用前面描述的步骤,筛选出29个可以激发高效免疫反应的抗原。

此前三十多年里,人们只找到12种B型脑膜炎球菌的表面抗原,其中只有5种可以激发一定 程度的免疫反应,但是因为各种缺陷,比如跟人类自身抗原的交叉反应,这5种抗原都没能通过检验。拉坡里应用基因组分析技术,只用了18个月就筛选出29种有效抗原,因为有基因组分析技术,他们能顺利识别出跟人体抗原类似的基因。把它们剔除之后,剩下的抗原就不会再跟人体组织有交叉免疫反应(cross reaction)。经过所有这些筛选,最后找到4种高效抗原。把这四种抗原跟以前一直的其他有效抗原(包括A型脑膜炎球菌抗原)合并,制作出现在的脑膜炎疫苗。这种疫苗不仅能预防B型脑膜炎。对其他亚型的脑膜炎球菌也有预防效果。

既然我们有这样的技术可以剪裁基因,科学家们就在探索别的可能,比如把几种致病原的关键基因组合在一种疫苗里。这样,注射一种疫苗可以预防几种不同的传染病。传统疫苗开发技术也做过这样努力,比如百白破就是这样的疫苗。但是用传统研发技术,要寻找有效而且无害的组合,只能经过随机尝试来摸索。基因工程让科学家可以从基因结构出发,有系统地选取恰当的组合。其中一个研究是把单纯疱疹(Herpes simplex)、乙肝病毒和流感(influenza)病毒的目标基因片段(就是无致病能力,但是能有效激发免疫反应的基因片段)植入牛痘疫苗里。这个研究不仅是尝试组合多种抗原,同时也是利用牛痘病毒做载体微生物。牛痘病毒疫苗本来是预防天花的。现在地球上已经没有天花传播,所以牛痘病毒疫苗已经被搁置多年。但实践证明牛痘病毒做疫苗非常安全。现在我们掌握了基因工程,就可以尝试用牛痘病毒做基础,再给它加载其他的疫苗基因,于是接种牛痘疫苗就可以预防不止一种别的疾病。这项研究如果成功,可以说是让牛痘疫苗又焕发了第二春。

转基因疫苗还有其他一些优势,难以一一列举,这里大致总结一下吧:

  • 传统的疫苗制作方法之一是把致病微生物分解,从里提纯某种残片。微生物分解物成分很复杂,提纯过程里可能有其他分子混入,造成污染。转基因疫苗选用单个基因,定向生产目标蛋白质,不会有污染问题。
  • 转基因疫苗是用微生物做代孕机制。这样的微生物繁殖非常快速,就易于大量生产疫苗。
  • 代孕生物产生的是纯净的目标蛋白质,提纯的时候不需要费心剔除污染,这就大大简化了工艺,于是降低了成本。
  • 转基因疫苗虽然也可以借用活体微生物做载体来植入疫苗,但因为疫苗里的基因已经敲掉了有害基因,就无需担心毒性恢复的问题。
  • 目前的观察结果表明,以基因工程制作的疫苗,因为有系统的优化,激发的免疫持续时间更长。
  • 我们可以把修饰过的DNA植入植物,然后口服这样的植物就可以获得对某种疾病的免疫力。这不仅能简化接种操作,也能降低存储和运输成本。口服制剂的保存条件比注射制剂宽松得多。
  • 基因工程技术让我们能在分子水平研究基因和疾病的关系,于是让疫苗研发涵盖更广泛的领域,比如我们有可能开发出抗癌疫苗或是避孕疫苗。


基因工程技术出现之后,医学界最关注的就结核、疟疾和艾滋病的疫苗研发。用传统方法研发结核和疟疾已经几乎一个世纪,艾滋病毒疫苗的研究也将近三十年,一直没有突破。有了基因工程技术,这些难题就有了新的希望。

当然,转基因技术研究疫苗,起步时间还不算长。疫苗要用于人体,那么对它的安全要求就需要跟药物开发一样严格。一种疫苗的开发平均需时10-15年,平均耗资10亿美元。下一代疫苗的出现,还需要时间,但基因工程肯定能让疫苗的开发速度比以往大大提高。
 

(#11069829@0)
2017-9-25 -04:00
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